応用生物学系 岸川准教授らの研究グループは、高親和性ACE2デコイ^※1の新型コロナウイルス^※2に対する治療効果を検証し、①高親和性（強くウイルスのスパイクタンパク質に結合する）にすることでACE2デコイをエスケープ^※3できる（ACE2デコイに耐性を持つ）ウイルスが産生されないこと、②これまでの中和抗体を用いた治療において主流であった静脈投与ではなく、吸入投与することで20分の１の投与量でも静脈注射と同程度の治療効果が得られることを明らかにし、呼吸器感染症における吸入投与の有用性を実証しました。さらに、ヒトのCOVID-19病態を反映する霊長類モデルを用いた検討において、③高親和性ACE2デコイが新型コロナウイルスに感染したカニクイザル^※4の治療にも有効であることを明らかにしました。なお、本研究は、日本医療研究開発機構(AMED) 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業の支援（研究開発課題名：高親和性ACE2による変異株を網羅したCOVID-19治療薬開発）によって行われ、その研究成果は、国際科学誌Science Translational Medicine誌に、2023年8月30日午後2時（米国東部夏時間）にオンライン版で発表されます。

• 新型コロナウイルスのレセプターであるACE2を改変し、100倍強固に新型コロナウイルスに結合する高親和性ACE2デコイを作製し、高親和性ACE2デコイであれば耐性ウイルスの出現が抑えられることを示しました。
• 従来の抗体医薬と同様に、静脈投与では肝臓に高親和性ACE2デコイの蓄積が認められますが、吸入投与により肺に効率良く薬剤が到達することをPETイメージングで確認し、吸入投与では投与量が20分の１で従来の静脈投与と同程度の治療効果が得られることを明らかにしました。
• ACE2デコイは新型コロナウイルスを感染させたカニクイザルにおいて顕著なウイルス量の減少と肺炎症状の改善が確認され、霊長類モデルにおいてもその有効性が実証されました。

研究成果のまとめ　①高親和性とすることで、ウイルスはACE2をエスケープすることができず、耐性ウイルスの出現を抑えることができることを明らかにしました。②ACE2デコイにジルコニウムラベルを施し、マウスを用いて投与方法による薬剤の動態を確認しました。また、吸入投与により薬剤量を20分の１に減らすことができ、吸入による投与方法が効率よく薬剤を届け、治療効果が高いことを明らかにしました。③SARS-CoV-2感染カニクイザルを治療することができました。

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【用語解説】

※1　デコイ
デコイ(decoy)は囮(おとり)のことである。高親和性ACE2デコイは、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対する治療薬として、開発されたACE2の変異体である。本来のレセプターとしてのACE2を変異体のACE2がおとりとしてウイルスに結合し、本来の細胞表面のACE2に結合させないように仕向けている。従来のACE2と比較して、６箇所のアミノ酸変異が導入されており、ウイルスのスパイク蛋白質と100倍結合力が更新している。また、ACE2の本来の機能であるアンギオテンシン変換酵素の酵素活性は欠失している。本ACE2デコイは、ヒトイムノグロブリンのIgGとの融合蛋白質である。

※2　新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)
2019年に中国で初めて発生が確認され、その後世界的流行（パンデミック）を引き起こしているウイルス。さまざまな変異を出現させ、未だに流行が続いている。

※3　エスケープ変異
抗体医薬やワクチン、治療薬に対して抵抗性を獲得する変異。抗体や治療薬が存在する中でウイルスを培養すると、時にそれらに対してエスケープ（逃避）できる（抵抗力を持つ）変異をウイルスが獲得する。エスケープ変異はウイルス感染症では新たな変異株を作らせないために特に重要で、新規薬剤の開発においては、エスケープ変異の出現は注意深く検討する必要がある。

※4　カニクイザル
カニクイザルはヒトと同じ霊長類に属する実験動物である。特に高次脳機能を有すること、長寿であること、単胎妊娠であること、月経があることなど他の実験動物種が持たない、ヒトに近い特徴を持つ。また、近縁なアカゲザルやニホンザルは季節繁殖性であるが、カニクイザルは通年繁殖性であるという点でもヒトに良く似た生理的特性を示す。このようにサル類はヒトと似た特徴を持つことから、再生医療、脳神経、長寿、行動、臓器移植、感染症、生殖などさまざまな医科学・感染症研究に利用されている。